임상시험 진행 중에 자주 묻는 질문을 모아서 KCSG QA에서 답변을 소개해 드립니다.
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QA’s Q&A – Overview of ICH E6 (GCP) Revision 3: ‘Sponsor’ section을 중심으로 |
지난번 QA Newsletter에 이어, 이번 QA Newsletter에서는 ICH-E6, GCP Revision 3의 ‘Sponsor’의 변경사항을 중심으로 요약하여 안내 드리고자 합니다. 본 내용은 ICH 홈페이지의 ‘ICH-E6 (R3) Draft Guideline’, ‘Work Plan’, ‘ICH-E6 (R3) Step 2 Presentation’등의 문서를 바탕으로 작성되었습니다. 배포된 guideline이 draft라 변경사항이 있을 수 있으며, 개인적인 해석이 포함되어 있음을 참고 부탁드립니다.
◈ Comparison of ICH-E6 (R3) and ICH-E6 (R2)
ICH-E6 (R3) Section | ICH-E6 (R2) Ref. |
| 3.1 Trial Design | 5.0, 5.4 |
| 3.2 Resources | NA |
| 3.3 Allocation of Activities | 5.7 |
| 3.4 Qualification and Training | 5.3, 5.4 |
| 3.5 Financing | 5.9 |
| 3.6 Agreements | 5.1, 5.2, 5.6, 5.9, 5.23 |
| 3.7 Investigator Selection | 5.6 |
| 3.8 Communication with IRB/IEC and Regulatory Authority(ies) | 5.10, 5.11 |
| 3.9 Sponsor Oversight | NA |
| 3.10 Quality Management | 5.0 |
| 3.11 Quality Assurance and Quality Control | 5.1, 5.18, 5.19 |
| 3.12 Non-compliance | 5.20 |
| 3.13 Safety Assessment and Reporting | 5.16, 5.17 |
| 3.14 Insurance/Indemnification/Compensation to participants and investigators | 5.8 |
| 3.15 Investigational Product(s) | 5.12, 5.13, 5.14 |
| 3.16 Data and Records | 5.5, 5.15 |
| 3.17 Reports | 5.21, 5.22 |
Sponsor section은 Section 5에서 Section 3으로 이동되었으며, 기존 ICH-E6 (R2)와 비교하여 많은 항목이 추가, 변경, 삭제 되었습니다. 가장 많은 변경이 있는 5개 항목에 대해 설명 드립니다.
Section 3.6 Agreements
Agreement section은 임상시험에 참여하는 여러 당사자 간의 관계 및 업무 위임에 대한 내용을 다루고 있습니다. 기존 (R2)에서 CRO와 관련하여 기술된 내용은 모두 본 section에 포함되어 있습니다. 다만, CRO라는 용어는 service provider로 대체되었고, service provider는 CRO 외에도 다양하게 업무를 위임받은 조직 및 개인 모두를 포함하여, 본 section에서 폭넓게 다뤄지고 있습니다.
우선, 기존에도 합의 사항은 문서화 되어야 한다고 기술되어 있었으나, 이러한 부분이 좀 더 강화되었습니다. Investigator나 service provider는 물론이고 IDMC와 같은 조직의 경우에도 agreement를 사전에 문서화 되어야 합니다. 또한, 업무 위임의 중요한 변경 사항은 반드시 업데이트 되어야 한다고 명시되어 있습니다.
Sponsor는 위임된 업무가 잘 수행될 수 있도록 service provider를 평가 및 선정해야 하고, 선정된 service provider가 위임된 업무를 수행하는데 필요한 protocol, 기타 문서를 제공해야 합니다. 선정된 service provider가 investigator의 책임 하에 업무를 수행한다면, service provider에 대한 정보를 investigator에게 전달해야 합니다. 또한, sponsor는 선정된 관련 정보(SOP, performance metrics)를 통해 service provider를 지속적으로 감독해야 합니다. Service provider는 업무 수행 시, service provider의 기존 절차로 업무를 수행할 수 있지만, GCP requirement를 반드시 따라야 합니다. 만약 participant의 권리, 안전 및 복지 및 시험결과의 신뢰성에 영향을 줄 수 있는 사건이 있는 경우, 어떤 사건이든 sponsor에 보고해야 합니다. 업무를 위탁하는 업체 및 개인이 다양해 지는 만큼, service provider의 책임과 sponsor의 oversight가 강조된 것을 확인할 수 있습니다.
마지막으로, 둘 이상의 sponsor가 임상시험을 함께 진행하는 경우, 각 sponsor의 책임을 문서화 해야 한다는 새로운 내용이 있습니다. 만약 각 sponsor의 책임이 명시되어 있지 않다면, 모든 sponsor가 그 책임을 다 해야 한다고 기술되어 있습니다.
Section 3.9 Sponsor Oversight
Section 3 전체가 sponsor의 책임에 대해 설명하고 있긴 하지만, 본 section에서는 sponsor에서 특히 관여하여 oversight해야하는 주요 사항에 대해 기술하고 있는 것으로 볼 수 있습니다.
우선, IDMC에 대한 기술이 좀 더 상세화 되었습니다. 이미 여러 나라의 관련 guideline에서 다루고 있는 내용과 유사하게, 관련 전문 지식을 갖춘 구성원과 함께 이해상충이 발생하지 않을 구성원이 포함되어야 하고, 서면 운영절차 (예: 헌장)을 통해 수행되며, 그 결정이 문서화 되어야 한다는 내용이 GCP에도 포함되었습니다.
의뢰자가 평가변수 심사에 관여하는 위원회(endpoint assessment/adjudication committee)를 설립할 수 있다는 내용은 새로운 사항입니다. 이 위원회는 특정 임상시험에서 연구자가 보고한 중요한 평가변수를 검토하여 해당 평가변수가 계획서에 명시된 기준을 충족하는지 여부를 판단합니다. 이러한 위원회는 데이터를 편향 없이 검토할 수 있도록, 시험 자체가 눈가림 방식으로 수행되는지 여부와 관계없이 배정된 치료를 눈가림 하여 검토합니다.
임상시험별로 계획서 위반 (protocol deviation)에 대한 기준을 마련하고, 임상시험과 관련된 participant의 권리, 안전 및 복지 및 시험 결과의 신뢰성에 미치는 영향이 적절히 평가되어야 합니다. 임상시험의 복잡성과 위험성에 따라 sponsor oversight의 범위나 정도가 결정되어야 하고, sponsor는 충분한 품질을 갖춰 임상시험이 수행 되는 것을 보장해야 합니다.
Investigator와 service provider를 선정하고 감독하는 것은 oversight 과정의 근본적인 사항으로, sponsor는 investigator와 service provider의 시험 관련 활동에 대한 품질 보증 및 품질 관리 절차를 수행해야 합니다. Investigator와 service provider에게 업무 위임을 하더라도, 위임된 업무의 품질의 궁극적인 책임은 sponsor에게 있는 것으로 해석할 수 있습니다.
Section 3.11 Quality Assurance and Quality Control
기존의 품질보증, 품질관리와 관련된 섹션이 통합되고 재구성 되었습니다.
점검(audit)과 관련된 내용은 큰 차이점이 없으나, 임상시험과 관련된 위험(risk)에 비례하여 점검이 수행되어야 한다는 내용이 추가되었고, 점검자(auditor)의 자격요건을 문서화 해야 한다는 요구사항이 삭제 되었습니다.
모니터링과 관련된 항목에는 다양한 변화가 있습니다. 현재의 모니터링 방식이 반영되어 임상시험실시기관 모니터링이 원격(remote)으로 수행될 수 있다는 내용과 함께 중앙 모니터링(Centralized monitoring)에 대한 section이 추가 되었습니다. 기존 모니터요원의 선정 및 자격에 대한 section은 삭제되었고, 모니터링중인 임상시험 수행에 관여하지 않은 사람이 모니터링을 수행해야 한다는 내용이 추가되었습니다. 모니터링의 목적(purpose)은 목표(aim)로 수정되었고, 모니터링의 목표는 participant의 권리, 안전, 복지와 함께 임상시험 결과의 신뢰성에 있음이 기술되었습니다.
임상시험실시기관 모니터링 섹션에서는 모니터링 활동 및 빈도가 위험도나 임상시험 진행 중 알게 된 것들을 바탕으로 조정될 수 있고, 원격 모니터링이 수행될 수 있으며, 이는 원본 기록 및 기타 Data Acquisition Tool(DAT)에 대한 원격 접근을 포함하고 있음이 기술되어 있습니다.
중앙 모니터링은 적절한 자격이 갖추어지고 훈련을 받은 sponsor 직원 (medical monitor, data scientist/data manager, biostatistician)이 수행할 수 있습니다. 기존에는 sponsor 직원이 support 할 수 있도록 한 것과 차이가 있습니다.
기존의 모니터링 계획은 중대한 자료 및 절차의 모니터링을 강조했다면, ICH-E6 (R3)에서는 participant의 safety, trial endpoint 관련 절차에 특히 주의를 기울여야 하는 것으로 수정되었습니다. 또한, 임상시험실시기관 외부에서 수행되어 생성되는 중요 데이터(예: 중앙 실험실 결과)와 절차에 대한 모니터링이 모니터링 계획에 포함되도록 추가 되었습니다.
모니터요원의 책임 항목은 모니터링 활동(Monitoring Activities)에 대한 내용으로 변경되었습니다. 기존의 모니터링은 임상시험실시기관에 한정적으로 모니터요원이 수행하는 것을 의미했지만, 이번 개정에서 모니터링은 모니터 요원의 임상시험 실시기관 모니터링뿐만 아니라 sponsor 직원의 중앙 모니터링도 포함되어 확대 되었음을 생각하면 관련 항목들의 변경, 추가, 삭제가 자연스럽게 이해됩니다. 우선 다음 내용이 추가되었습니다. 모니터의 의사소통은 임상수행 당사자들 과의 의사소통이 포함됩니다. 중요한 위반사항은 적절히 시정될 수 있도록 집중해야 하고, 위반사항의 중요성에 비례하여 조치가 취해져야 합니다.
연구자 사이트의 선정, 개시, 종료와 관련된 모니터링에 있어서는 다음 내용이 추가되었습니다. 다양한 원본 기록이 있을 수 있으므로, 원본 기록의 위치를 명확히 해야 합니다. 눈가림 처리가 필요한 경우, 눈가림이 유지되는지 확인해야 하고, participant의 유지율을 검토하고 보고해야 합니다. 임상시험 종료 시, 필수 기록의 보존과 임상시험용 의약품의 최종 수불에 대해서 확인해야 합니다.
임상시험용의약품 모니터링에 대해서도 다음 내용이 추가되었습니다. 임상시험용의약품이 유효기간 내에 사용되는지, 무작위 배정에 따라 사용되는지 확인해야 하고, 임상시험의 수행에 관련된 investigator 및 관련 당사자들이 임상시험용 의약품에 대한 지침을 받았는지 여부를 확인해야 합니다. 시판중인 의약품으로 임상시험을 수행할 경우, 일부 고려사항은 적용하지 않는다는 내용이 있어서, 시판중인 의약품의 임상시험 시에는 모니터링의 범위가 줄어들 수 있을 것으로 보입니다.
임상시험 데이터 모니터링 섹션에는 다음 내용이 추가되었습니다. 이전의 모니터링 결과나 데이터 품질이 충분하지 않은 경우에는 샘플 사이즈 조정이 필요할 수 있습니다. 데이터 검증은 (source data verification) 모니터링 계획에서 중요하다고 확인된 데이터에 대해 원본과 비교하도록 하고 있습니다. 기존에 상세하게 기술되어 있던 의약품 용량 변경, 이상반응, 병용약물 등이 CRF에 기록되어 있는지 확인하도록 하는 문장은 삭제 되었는데, 데이터 모니터링 섹션에서 임상시험실시기관 모니터링만을 다루고 있는 것이 아니기 때문에 상세한 기술은 생략 되었으나, 데이터 완결성 문제를 확인하는 부분에서 커버될 수 있다고 생각됩니다.
Section 3.13 Safety Assessment and Reporting
안전성 평가 및 보고에는 중요한 추가 내용들이 있습니다. 안전성 시험자 자료집(Investigator’s Brochure)이나 기본적인 제품 정보집이 안전성 평가와 보고의 근거가 된다고 명시되어 있습니다. 규제 당국에 대한 안전성 보고 시 예측성은 시험자 자료집에 포함된 참고 안전성 정보(Reference Safety Information, RSI)를 통해 평가되어야 한다는 내용이 기술되어 있습니다. Sponsor는 안전성 정보를 주기적으로 검토하고, 필요한 경우 계획서, 시험자 자료집, 동의서 등 관련 문서를 업데이트 해야 합니다
Sponsor는 SUSAR를 관련 규정에 따라 규제당국과 IRB/IEC 및 investigator에게 보고합니다. 규제당국에는 SUSAR의 신속한 보고가 필요하나, IRB/IEC와 investigator에게는 관련 규정에 따라 line listing의 정기 보고로 이루어질 수 있습니다.
Participant에 대한 급박한 위험이 발생할 수 있는 경우 sponsor는 신속하게 조치를 취해야 합니다. 위험의 원인을 파악하고 이에 기반하여 적절한 시정 조치, 프로토콜 수정과 같은 사항을 고려해야 한다는 사항이 추가 되었습니다.
Section 3.16 Data and Records
Section 4 Data Governance라는 새로운 section이 추가된 것에서 알 수 있듯이 ICH-E6 (R3)에서는 Data에 대해 다각도로 중요성을 설명하고 있습니다. Investigator와 sponsor에 공통으로 적용되는 데이터와 관련된 사항은 section 4에서 다뤄지고 있고, 본 section에서는 sponsor 측면의 요구사항들이 기술되어 있습니다.
Sponsor는 데이터의 완결성(integrity)과 기밀성(confidentiality)을 보장해야 합니다. 결과의 신뢰성을 위해서 품질관리를 적용해야 하고, 특히 중요한 데이터와 관련 메타데이터에 대해 품질관리 활동을 집중해야 한다는 사항이 본 section의 핵심으로 보입니다.
Sponsor는 수집할 데이터와 수집 방법을 사전에 계획서에 명시하고, 사용할 DAT는 사전에 validation 되어야 합니다. 데이터의 입력, 수정, 보관, 폐기와 관련된 사항을 investigator/기관, service provider, participant에게 제공해야 합니다. 데이터의 입력 및 처리 시 눈가림이 유지될 수 있도록 해야 합니다. 데이터의 완결성, participant의 개인정보 보호, 기밀성을 보장해야 하며, 데이터가 손실되지 않도록 보안 조치를 갖춰야 합니다.
Sponsor는 DAT를 통해 수집된 데이터에 대한 독점적 통제권을 가져서는 안 됩니다. Investigator가 외부 출처의 데이터에 접근할 수 있도록 하여 participant에 대한 결정을 적절히 내릴 수 있도록 해야 합니다. (적격성 평가, 치료, 시험 지속 참여, 안전성 등) 다양한 DAT를 통해 데이터가 기록되는 만큼, investigator의 접근성은 participant의 안전성 측면에서 중요하게 고려될 부분입니다.
Sponsor는 정당한 사유 없이 investigator, participant가 입력된 데이터를 변경해서는 안 되지만, 반대로 investigator나 participant가 요구한 경우 데이터 오류를 수정할 수 있도록 해야 합니다. 만약 눈가림 해제 후 데이터 분석 세트 변경이 진행 된다면, 이는 데이터 신뢰성을 높이기 위한 예외적인 경우에만 발생해야 하고, audit trail이 남아야 하며, 시험 결과 보고서에도 기록되야 합니다.
Sponsor는 데이터 분석 이전에 수행할 데이터 관리 단계를 사전에 문서화 해야 합니다. 분석을 위해 중간 데이터를 제공할 경우, DAT에 대한 편집 접근 권한을 적절히 제한해야 합니다.
Sponsor는 데이터에 중대한 영향을 미치는 사건을 규제기관을 포함한 관련 당사자에게 보고하는 절차를 마련해야 합니다. Service provider나 investigator가 심각한 시스템 결함이나 사건을 알게 될 경우 sponsor에게 알릴 수 있는 절차도 마련해야 합니다.
임상시험에서 컴퓨터 시스템이 사용되는 경우, 사용된 시스템에 대해 적절히 문서화 되어야 하고, 접근 권한을 가진 사용자에 대한 기록이 유지되어야 합니다. 만약, investigator/기관에 의해 배포된 시스템을 원본 기록 작성 시 사용한다면 (예: EMR), 시스템 적합성 여부는 임상시험실시기관 선정 시 평가되어 문서화 되어야 합니다.
통계 프로그램의 품질관리에 대한 sponsor의 요구사항이 새롭게 추가되어 있고, 기록 보관 및 유지는 investigator section에서와 마찬가지로 기존의 ICH region에서의 marketing authorization과 관련된 기술이 삭제 되고 관련 규정을 따르는 것으로 간략히 기술되었습니다.
◈ 맺음말
“Sponsor” section에서도 investigator section에서와 마찬가지로 많은 세부 지침이 추가 된 동시에 관련 규정에 따라 업무를 수행할 수 있도록 하는 flexibility가 생겼습니다. 눈 여겨 볼 부분은 Service provider에 대한 sponsor의 역할이 보다 강조 되었고, 평가변수 심사에 관여하는 위원회와 참고 안전성 정보에 대한 사항들이 추가 되었으며 데이터의 완결성과 기밀성을 위해 sponsor가 마련해야 할 다양한 절차들에 대해 기술되어 있다는 부분입니다. ICH-E6 (R3)가 발효된 직후 sponsor가 수행해야 할 다양한 요구사항들을 임상시험에 접목시키기 위해서는 지금부터 절차 준비를 포함한 많은 준비가 필요할 것으로 생각됩니다.